Negli ultimi anni l’autofagia è diventata una delle parole più utilizzate quando si parla di longevità, digiuno intermittente, metabolismo e “detox cellulare”.
Sui social si trovano però affermazioni molto semplici: il digiuno attiva l’autofagia, alcuni alimenti la stimolano, altri la bloccano e, più recentemente, anche la glicina è stata descritta come un possibile attivatore di questo processo.
Ma cosa succede realmente nelle nostre cellule?
La risposta è molto più interessante di un semplice sì o no.
La glicina non può essere considerata, sulla base delle evidenze attualmente disponibili, un attivatore dell’autofagia nell’essere umano. E soprattutto non esiste una relazione così semplice tra “assumo glicina” e “attivo l’autofagia”.
Per capire perché, dobbiamo prima capire che cos’è davvero l’autofagia.
Il termine autofagia deriva dal greco e significa letteralmente “mangiare sé stessi”. Non significa però che la cellula si autodistrugga. Al contrario, l’autofagia è uno dei principali sistemi di manutenzione cellulare. Attraverso questo processo la cellula identifica componenti danneggiati, vecchie proteine e alcune strutture cellulari che devono essere eliminate o riciclate. Questi materiali vengono inglobati negli autofagosomi e successivamente indirizzati verso i lisosomi, dove vengono degradati e trasformati in componenti che possono essere nuovamente utilizzati. È quindi più corretto immaginare l’autofagia come un sistema di riciclo e controllo qualità intracellulare. E proprio per questo motivo non è qualcosa che dovrebbe essere considerato semplicemente “buono” quando aumenta e “cattivo” quando diminuisce. L’autofagia deve essere regolata in funzione delle necessità della cellula.
Quando aumenta?
Uno dei principali regolatori dell’autofagia è il complesso mTORC1.In condizioni di abbondanza di nutrienti e segnali anabolici, mTORC1 tende a essere attivo e contribuisce alla crescita e alla sintesi cellulare. Una delle sue funzioni è inibire l’avvio dell’autofagia attraverso la regolazione di ULK1. Quando invece la cellula percepisce una condizione di scarsità energetica o nutrizionale, l’attività di mTORC1 può diminuire e vengono favoriti i meccanismi catabolici, tra cui l’autofagia.
Questo è uno dei motivi per cui il digiuno è stato associato all’attivazione dell’autofagia…ma attenzione: questo non significa che esista un numero magico di ore di digiuno dopo il quale nell’organismo umano si accende automaticamente un “programma di autofagia”.
La risposta dipende dal tessuto, dallo stato energetico, dall’attività fisica, dalla disponibilità di nutrienti, dall’insulina, dagli aminoacidi, dall’attività di mTORC1 e da numerosi altri segnali metabolici. Essa, quindi, non è un interruttore ma una rete di regolazione.
A volte si parla del coinvolgimento della glicina in tale meccanismo
La glicina è un aminoacido molto semplice dal punto di vista strutturale, ma metabolicamente tutt’altro che banale. Partecipa alla sintesi di proteine, glutatione, creatina, eme e nucleotidi ed è coinvolta nel metabolismo “one-carbon”, una rete di reazioni fondamentali per numerosi processi cellulari. Proprio questa partecipazione al metabolismo cellulare ha fatto nascere alcune interpretazioni molto interessanti sul rapporto tra glicina e autofagia. Ma qui bisogna fare una distinzione fondamentale.
Essere coinvolta nei meccanismi che regolano l’autofagia non significa che assumere glicina attivi l’autofagia: sono due affermazioni completamente diverse.
Una ricerca molto interessante… ma non dice quello che leggiamo sui social. Uno dei lavori più interessanti sul rapporto tra glicina, metabolismo e autofagia è quello di Wilke e collaboratori, pubblicato su Blood nel 2022. I ricercatori hanno studiato cellule di linfoma di Burkitt e hanno osservato cosa succedeva quando veniva inibito SHMT2, un enzima importante del metabolismo della serina e del metabolismo one-carbon. L’inibizione di SHMT2 determinava una riduzione intracellulare di glicina e formiato. Questo cambiamento metabolico interferiva con la via di mTOR e favoriva l’attivazione dell’autofagia, che contribuiva alla degradazione della proteina TCF3 nelle cellule tumorali. Ed è proprio qui che la storia diventa interessante.
Quando i ricercatori ripristinavano glicina e formiato nel modello sperimentale, la risposta autofagica associata alla carenza metabolica veniva attenuata.In altre parole, in quel particolare modello sperimentale, la disponibilità di metaboliti non favoriva l’autofagia da stress: contribuiva piuttosto a ripristinare una condizione metabolica nella quale la via mTOR poteva nuovamente esercitare il proprio effetto inibitorio sull’autofagia.
Questo è praticamente l’opposto della frase:“Prendi glicina per attivare l’autofagia”. Ma c’è un’altra precisazione ancora più importante: lo studio non dimostra che assumere glicina da sola, in una persona sana, provochi l’inibizione dell’autofagia. Il modello sperimentale riguarda cellule tumorali e una specifica alterazione del metabolismo one-carbon. Non possiamo trasformare automaticamente un risultato cellulare in una raccomandazione nutrizionale per l’uomo.
Il metabolismo della glicina è importante, ma non significa che la glicina sia un “interruttore”.
Il metabolismo della glicina è strettamente collegato al metabolismo one-carbon. La serina può essere convertita in glicina attraverso l’enzima SHMT e, contemporaneamente, vengono prodotti metaboliti one-carbon che alimentano altre vie metaboliche.
Questo sistema è particolarmente importante nelle cellule che proliferano rapidamente, perché il metabolismo one-carbon contribuisce anche alla sintesi dei nucleotidi.
Un altro studio, pubblicato su Nature Communications nel 2024, ha mostrato quanto sia importante questa rete metabolica per la regolazione di mTORC1. L’inibizione del metabolismo mitocondriale one-carbon riduceva la disponibilità di purine e determinava una riduzione dell’attività di mTORC1; il ripristino dei livelli di purine poteva invece riattivare mTORC1. Anche questo lavoro, però, non dimostra che la glicina assunta come alimento o integratore sia un “attivatore dell’autofagia”.Dimostra qualcosa di molto più interessante: il metabolismo cellulare comunica continuamente con i sistemi che decidono se la cellula deve crescere, sintetizzare, risparmiare energia o riciclare i propri componenti.
La glicina è quindi “pro” o “anti” autofagia?
La domanda, formulata in questo modo, è probabilmente già sbagliata. La relazione tra nutrienti, metabolismo e autofagia è dipendente dal contesto biologico.
Una stessa molecola può avere effetti differenti in funzione della concentrazione, del tessuto, dello stato metabolico della cellula, della disponibilità di altri nutrienti e delle vie metaboliche attive in quel momento.
Anche la relazione tra AMPK, mTORC1 e autofagia si è rivelata più complessa di quanto suggeriscano molte infografiche divulgative. Un lavoro pubblicato su Autophagy nel 2024, per esempio, ha mostrato che durante una prolungata privazione di aminoacidi AMPK può avere effetti non completamente sovrapponibili al modello semplificato secondo cui “AMPK accesa = autofagia sempre accesa”. In determinati contesti sperimentali l’attivazione di AMPK è stata associata persino a una riduzione dell’autofagia e al sostegno della riattivazione di mTORC1. Questo è un ottimo esempio di quanto sia rischioso trasformare una complessa rete di segnali intracellulari in una singola freccia verde o rossa.
Ed è qui che ci ricolleghiamo al digiuno intermittente
Il problema diventa particolarmente interessante quando queste informazioni vengono trasferite alla nutrizione.
Il digiuno intermittente viene spesso presentato come uno strumento per “attivare l’autofagia”. Il concetto biologico alla base non è inventato: la disponibilità di nutrienti influenza effettivamente mTORC1, AMPK e i meccanismi che regolano l’autofagia. Ma da questo non deriva automaticamente che:“Dopo 12 ore si attiva l’autofagia.”Oppure:“Dopo 16 ore inizia il ringiovanimento cellulare.”Oppure ancora:“Assumendo questo aminoacido puoi attivare l’autofagia anche senza digiuno.”Queste affermazioni sono molto più forti di ciò che possiamo realmente concludere.
Nell’uomo, inoltre, misurare l’autofagia in modo diretto è molto più complesso rispetto a misurare un parametro ematico come glicemia o colesterolo. Molti studi utilizzano modelli cellulari o animali e biomarcatori molecolari, mentre il trasferimento di questi risultati all’intero organismo richiede cautela.
Il vero errore: confondere un meccanismo cellulare con una prescrizione dietetica o nutrizionale
Questo è forse il punto più importante da portare a casa.
Quando leggiamo che una determinata sostanza “attiva l’autofagia”, dobbiamo chiederci immediatamente:
In quale organismo?
In quale tessuto?
A quale dose?
In quale condizione metabolica?
È stata studiata la sostanza da sola o insieme ad altri metaboliti?
È stato misurato realmente il flusso autofagico oppure soltanto un singolo biomarcatore?
Si tratta di cellule in coltura, di un modello animale o di esseri umani?
Queste domande cambiano completamente il significato di una ricerca.
Un risultato ottenuto in cellule di linfoma, per esempio, non può essere trasformato direttamente nella frase “la glicina attiva l’autofagia nell’uomo”.
È esattamente questo il passaggio che spesso scompare quando la ricerca scientifica viene trasformata in un post sui social.
Quindi, la glicina induce l’autofagia?
La risposta più corretta, oggi, è:
Non abbiamo evidenze sufficienti per affermare che la glicina assunta come alimento o integratore sia un attivatore dell’autofagia nell’essere umano.
Al contrario, alcuni dati sperimentali mostrano che il ripristino di glicina e formiato può attenuare un’autofagia indotta da specifiche condizioni di stress metabolico, attraverso il ripristino della segnalazione mTOR e della regolazione di ULK1. Ma questo risultato appartiene a un contesto cellulare molto specifico e non può essere trasformato in una raccomandazione nutrizionale o dietetica in generale.
È più correttamente:
la glicina fa parte di una complessa rete metabolica che può modulare i segnali cellulari coinvolti nell’autofagia, ma non abbiamo dimostrato che assumere glicina significhi accendere l’autofagia.
E forse è proprio questa la parte più importante
L’autofagia non dovrebbe essere considerata un obiettivo da massimizzare continuamente.
Una cellula sana deve essere in grado di alternare sintesi e degradazione, crescita e riciclo, anabolismo e catabolismo.
L’obiettivo non è avere “più autofagia” possibile.
L’obiettivo è mantenere una regolazione metabolica efficiente e flessibile.
Per questo motivo, quando troviamo sui social un alimento, un integratore o un protocollo presentato come capace di “accendere l’autofagia”, sarebbe meglio fermarsi un momento prima di considerarlo una verità scientifica.
La biologia cellulare è molto più complessa di un interruttore.
E proprio questa complessità è ciò che rende l’autofagia un argomento così affascinante.
Concludendo: né il digiuno intermittente né la glicina sono la panacea di ogni “male”
La glicina, quindi, non può essere considerata un attivatore dell’autofagia sulla base delle evidenze attualmente disponibili nell’essere umano. Ma lo stesso principio deve essere applicato anche al digiuno intermittente, che negli ultimi anni è stato spesso presentato sui social come una sorta di soluzione universale: dimagrimento, longevità, controllo della glicemia, riduzione dell’infiammazione, “detox” e persino ringiovanimento cellulare ed addirittura risoluzione agli inestetismi della cellulite .
Il digiuno è certamente in grado di modificare numerosi segnali metabolici e, in determinate condizioni, la riduzione della disponibilità di nutrienti può favorire i processi autofagici. Questo però non significa che il digiuno intermittente sia automaticamente benefico per chiunque, né che più a lungo si digiuna e maggiore sarà il beneficio. Anche in questo caso è fondamentale distinguere un meccanismo biologico dimostrato da una conclusione clinica.
Il fatto che la restrizione nutrizionale possa influenzare mTORC1, AMPK e i processi autofagici non significa che dobbiamo necessariamente cercare di mantenere l’autofagia continuamente attiva. L’organismo sano ha bisogno di alternare fasi di disponibilità energetica e fasi di riciclo, sintesi e degradazione, anabolismo e catabolismo.
Inoltre, il digiuno intermittente non produce necessariamente gli stessi effetti in tutte le persone. Età, composizione corporea, attività fisica, qualità dell’alimentazione, fabbisogno energetico, condizioni metaboliche, farmaci e modalità con cui viene applicato possono modificare profondamente la risposta. Per questo motivo, sarebbe un errore trasformare il digiuno intermittente in una panacea o presentarlo come indispensabile per “attivare l’autofagia”.
La domanda corretta non dovrebbe essere:“Come posso attivare il più possibile l’autofagia?”Dovremmo piuttosto chiederci:“Come posso mantenere efficiente la capacità del mio organismo di adattarsi alle diverse condizioni metaboliche?”Ed è una differenza sostanziale.
La salute metabolica non dipende dall’attivazione permanente di un singolo percorso cellulare, ma dall’equilibrio dinamico tra numerosi sistemi che lavorano insieme. Per questo, prima di seguire il prossimo consiglio virale su un alimento, un integratore o un protocollo di digiuno capace di “attivare l’autofagia”, vale la pena fare una domanda molto semplice:“Questo effetto è stato realmente dimostrato nell’uomo e, soprattutto, produce un beneficio clinico?”
Perché tra un meccanismo interessante osservato in laboratorio, un biomarcatore che cambia e un reale beneficio sulla salute della persona esiste una distanza che la divulgazione sui social tende troppo spesso a cancellare.
La scienza, invece, quella distanza la considera fondamentale.
Bibliografia
Wilke AC et al. SHMT2 inhibition disrupts the TCF3 transcriptional survival program in Burkitt lymphoma. Blood. 2022;139(4):538–553. DOI: 10.1182/blood.2021012081.
Zarou MM et al. Inhibition of mitochondrial folate metabolism drives differentiation through mTORC1 mediated purine sensing. Nature Communications. 2024;15:1931. DOI: 10.1038/s41467-024-46114-0.
Kazyken D et al. Unexpected roles for AMPK in the suppression of autophagy and the reactivation of MTORC1 signaling during prolonged amino acid deprivation. Autophagy. 2024;20(9):2017–2040. DOI: 10.1080/15548627.2024.2355074.
Feng Y et al. How to control self-digestion: transcriptional, post-transcriptional, and post-translational regulation of autophagy. Trends in Cell Biology. 2015.
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