L’associazione tra disfunzione tiroidea e steatosi epatica rappresenta oggi uno dei temi più interessanti della medicina metabolica. Per molti anni l’ipotiroidismo è stato considerato un semplice fattore predisponente all’aumento ponderale e alla dislipidemia; oggi, invece, numerose evidenze sperimentali, epidemiologiche e cliniche dimostrano che gli ormoni tiroidei esercitano un controllo diretto sul metabolismo epatico e che anche modeste alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide possono favorire la comparsa e la progressione della MASLD e della sua forma infiammatoria, la MASH.
Il TSH, tradizionalmente considerato esclusivamente un biomarcatore della funzione tiroidea, viene oggi riconosciuto come un ormone dotato di attività biologica diretta su numerosi tessuti periferici, incluso il fegato. La presenza del recettore del TSH sugli epatociti ha modificato profondamente la nostra comprensione della fisiopatologia della steatosi epatica, suggerendo che il TSH possa promuovere la lipogenesi indipendentemente dalle concentrazioni circolanti di T3 e T4.
Da questa prospettiva, il paziente con ipotiroidismo, anche subclinico, non rappresenta semplicemente un soggetto con metabolismo rallentato, ma un individuo caratterizzato da una complessa alterazione endocrino-metabolica che coinvolge il metabolismo lipidico, glucidico, mitocondriale e infiammatorio.
Meccanismi molecolari degli epatociti
Per lungo tempo si è ritenuto che gli effetti della tiroide sul fegato fossero mediati esclusivamente dagli ormoni tiroidei. Oggi sappiamo che il TSH possiede una propria attività biologica.
Gli epatociti esprimono infatti il recettore del TSH (TSHR), appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati a proteina G. L’attivazione di questo recettore induce l’attivazione della via cAMP/PKA e di numerosi fattori trascrizionali coinvolti nel metabolismo lipidico.
Tra questi assume particolare importanza SREBP-1c, considerato il principale regolatore della lipogenesi epatica. La sua attivazione determina un incremento dell’espressione di enzimi chiave come acetil-CoA carbossilasi, fatty acid synthase e stearoil-CoA desaturasi-1, favorendo la sintesi de novo degli acidi grassi.
Parallelamente il TSH riduce l’attività della carnitina-palmitoil-transferasi 1, enzima limitante dell’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Il risultato è un duplice effetto: aumenta la produzione di trigliceridi e diminuisce il loro utilizzo energetico.
L’accumulo di lipidi negli epatociti induce lipotossicità, stress del reticolo endoplasmatico, aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno e disfunzione mitocondriale. Questi eventi rappresentano il punto di partenza dell’infiammazione cronica che caratterizza la progressione dalla semplice steatosi alla MASH.
Il TSH esercita inoltre effetti sulla sintesi del colesterolo attraverso la modulazione dell’enzima HMG-CoA reduttasi e influenza la secrezione delle VLDL, contribuendo alla tipica dislipidemia osservata nei soggetti ipotiroidei.
MASLD nel Fenotipo Lean (magro) e nel Fenotipo fat (obeso): Due Modelli Patogenetici Apparentemente Diversi ma Convergenti
La MASLD è stata tradizionalmente considerata una conseguenza diretta dell’obesità e della sindrome metabolica. Negli ultimi anni è emerso con chiarezza che la malattia può svilupparsi anche in individui normopeso o addirittura sottopeso, dando origine al cosiddetto fenotipo lean MASLD. Questa osservazione ha profondamente modificato il paradigma clinico, dimostrando che l’eccesso di peso rappresenta un importante fattore di rischio, ma non costituisce una condizione indispensabile per lo sviluppo della steatosi epatica. Oggi si ritiene che la MASLD sia il risultato dell’interazione tra predisposizione genetica, alterazioni endocrine, composizione corporea, infiammazione cronica di basso grado, disfunzione del tessuto adiposo e fattori ambientali, piuttosto che della sola quantità di massa grassa. Nel fenotipo “fat”, ovvero nel paziente sovrappeso od obeso, la fisiopatologia è dominata dall’espansione del tessuto adiposo viscerale. Quando la capacità del tessuto adiposo sottocutaneo di immagazzinare lipidi viene superata, gli acidi grassi liberi vengono rilasciati in eccesso nel circolo portale e raggiungono il fegato, dove favoriscono l’accumulo di trigliceridi negli epatociti. A questo si associa una marcata insulino-resistenza, che aumenta la lipolisi periferica, stimola la lipogenesi epatica de novo attraverso l’attivazione di fattori trascrizionali come SREBP-1c e ChREBP e riduce l’ossidazione degli acidi grassi. Il tessuto adiposo viscerale assume inoltre un fenotipo proinfiammatorio, caratterizzato dalla produzione di citochine come TNF-α, IL-6 e MCP-1 e dalla ridotta secrezione di adiponectina, un’adipochina con proprietà antinfiammatorie e insulino-sensibilizzanti. Questo ambiente metabolico favorisce la progressione dalla semplice steatosi alla MASH e successivamente alla fibrosi.Il fenotipo lean, al contrario, rappresenta una condizione molto più eterogenea e spesso sottodiagnosticata. Sebbene il peso corporeo sia normale, questi soggetti presentano frequentemente un aumento del grasso viscerale, una ridotta massa muscolare (sarcopenia), una limitata capacità del tessuto adiposo sottocutaneo di espandersi e un’importante predisposizione genetica. Varianti nei geni PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 e GCKR risultano infatti più frequentemente associate allo sviluppo di steatosi in assenza di obesità conclamata. Inoltre, alterazioni della funzione tiroidea, anche subcliniche, disbiosi intestinale, modificazioni epigenetiche e disfunzione mitocondriale possono svolgere un ruolo determinante nel favorire l’accumulo di lipidi epatici indipendentemente dall’indice di massa corporea. Dal punto di vista clinico, il paziente lean viene spesso considerato “metabolicamente sano” sulla base del solo BMI, con il rischio di ritardare la diagnosi. In realtà, l’assenza di obesità non esclude la presenza di una significativa insulino-resistenza, di una ridotta flessibilità metabolica o di un’elevata adiposità viscerale. In questi soggetti la valutazione della composizione corporea mediante bioimpedenziometria multifrequenza o tecniche di imaging, insieme alla misurazione della circonferenza vita e alla ricerca di alterazioni endocrine, assume un’importanza fondamentale. È ormai evidente che il BMI, pur essendo uno strumento epidemiologico utile, non rappresenta un indicatore affidabile del rischio di MASLD.
È interessante osservare come il TSH possa contribuire alla patogenesi in entrambi i fenotipi, sebbene attraverso meccanismi differenti. Nel paziente obeso, l’iperinsulinemia, la leptino-resistenza e lo stato infiammatorio cronico tendono a incrementare i valori di TSH e a ridurre l’efficienza della segnalazione degli ormoni tiroidei a livello periferico, amplificando la lipogenesi epatica. Nel paziente lean, invece, anche un lieve incremento del TSH o una ridotta sensibilità tissutale agli ormoni tiroidei possono rappresentare uno dei principali fattori che favoriscono l’accumulo di trigliceridi negli epatociti, soprattutto in presenza di una predisposizione genetica. Questo conferma come la funzione tiroidea debba essere attentamente valutata indipendentemente dal peso corporeo. Sebbene i due modelli sembrino profondamente diversi, condividono numerosi meccanismi patogenetici finali: accumulo ectopico di lipidi nel fegato, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, infiammazione cronica di basso grado e progressiva attivazione delle cellule stellate epatiche responsabili della fibrogenesi. La differenza principale risiede nel fattore predominante che innesca questi processi: nel fenotipo obeso prevale l’eccesso di tessuto adiposo viscerale e la marcata insulino-resistenza, mentre nel fenotipo lean assumono maggiore rilevanza la predisposizione genetica, le alterazioni endocrine, la qualità della composizione corporea e la capacità del tessuto adiposo di immagazzinare in modo sicuro i lipidi.
Questa distinzione ha importanti implicazioni terapeutiche. Nel paziente con obesità, la riduzione del peso corporeo, in particolare del grasso viscerale, rappresenta il principale obiettivo del trattamento. Nel paziente lean, invece, l’approccio deve concentrarsi sul miglioramento della qualità metabolica attraverso un’alimentazione personalizzata, il potenziamento della massa muscolare mediante esercizio di forza, la correzione delle alterazioni endocrine – inclusa la disfunzione tiroidea – e l’identificazione di eventuali fattori genetici o ambientali che contribuiscono alla malattia. In entrambi i casi, la nutrizione clinica non deve limitarsi alla semplice riduzione calorica, ma deve mirare a ripristinare l’omeostasi metabolica e a interrompere i meccanismi molecolari che sostengono la progressione della MASLD.
Epidemiologia e studi clinici
Uno degli aspetti più interessanti riguarda la dimostrazione che il trattamento dell’ipotiroidismo possa modificare direttamente la steatosi.
Gli studi randomizzati hanno evidenziato che la terapia sostitutiva con levotiroxina nei pazienti con ipotiroidismo subclinico è in grado di ridurre il contenuto lipidico epatico, migliorare gli enzimi epatici e incrementare la sensibilità insulinica.
Questi risultati suggeriscono che la normalizzazione del TSH non rappresenti esclusivamente un obiettivo endocrinologico, ma possa costituire una vera strategia di prevenzione della progressione della MASLD.
Parallelamente sono in fase avanzata di sviluppo agonisti selettivi del recettore β degli ormoni tiroidei, capaci di stimolare il metabolismo epatico senza determinare gli effetti cardiovascolari tipici degli ormoni tiroidei sistemici.
Negli ultimi anni numerose metanalisi hanno dimostrato una relazione statisticamente significativa tra aumento del TSH e rischio di MASLD.
Le evidenze più recenti indicano che tale associazione permane anche dopo correzione per età, sesso, indice di massa corporea, diabete e sindrome metabolica, suggerendo che il TSH rappresenti un fattore di rischio indipendente.
Particolarmente interessante è il ruolo dell’ipotiroidismo subclinico. Sebbene il paziente presenti valori normali di FT3 e FT4, il lieve incremento del TSH sembra essere sufficiente ad alterare il metabolismo epatico.
La probabilità di sviluppare fibrosi epatica aumenta progressivamente con l’aumentare del TSH, mentre il rischio appare particolarmente elevato nei soggetti obesi, diabetici e con insulino-resistenza. Emerge quindi un modello fisiopatologico in cui obesità viscerale, insulino-resistenza e alterazione dell’asse tiroideo si amplificano reciprocamente, accelerando la progressione della malattia epatica.
Genetica ed Epigenetica della Steatosi e della Disfunzione Tiroidea
La suscettibilità individuale alla MASLD dipende in larga misura dal patrimonio genetico.
Tra le varianti più studiate, il polimorfismo PNPLA3 I148M è considerato il principale determinante genetico della steatosi e della fibrosi epatica, poiché compromette il rimodellamento delle goccioline lipidiche e favorisce l’accumulo di trigliceridi negli epatociti. Anche le varianti di TM6SF2 riducono l’esportazione delle VLDL, aumentando il contenuto lipidico del fegato, mentre MBOAT7 altera il rimodellamento dei fosfolipidi di membrana e amplifica la risposta infiammatoria. Un ulteriore gene di rilievo è GCKR, coinvolto nella regolazione del metabolismo glucidico e della lipogenesi de novo.
Parallelamente, polimorfismi nei geni che regolano la sintesi, il trasporto e l’azione degli ormoni tiroidei possono modificare la sensibilità dei tessuti periferici al T3 e al T4, influenzando la risposta metabolica anche in presenza di valori apparentemente normali degli ormoni circolanti.
Accanto alla genetica, l’epigenetica svolge un ruolo fondamentale. La metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni e la regolazione mediata dai microRNA rappresentano meccanismi dinamici attraverso cui alimentazione, attività fisica, qualità del sonno, stress cronico ed esposizione ad agenti ambientali modulano l’espressione genica senza alterare la sequenza del DNA. È stato dimostrato che alcuni microRNA, come miR-122, miR-34a e miR-33, regolano il metabolismo lipidico, la fibrogenesi e l’omeostasi degli ormoni tiroidei, contribuendo alla progressione della malattia.
Ne consegue che un soggetto geneticamente predisposto può mantenere un fenotipo metabolico favorevole se lo stile di vita limita l’attivazione di tali meccanismi epigenetici, mentre fattori ambientali sfavorevoli possono accelerare l’evoluzione verso la MASH anche in presenza di alterazioni endocrine relativamente modeste.
Approccio dietetico integrato
La nutrizione rappresenta uno degli strumenti terapeutici più efficaci nella gestione integrata della MASLD associata a ipotiroidismo.
Un modello alimentare di tipo mediterraneo, caratterizzato da un elevato apporto di verdure, frutta, legumi, cereali integrali, olio extravergine di oliva e pesce, è associato a una riduzione del grasso epatico, a un miglioramento della sensibilità insulinica e a una diminuzione dello stato infiammatorio sistemico. Nei pazienti con marcata insulino-resistenza, una moderata restrizione dei carboidrati, soprattutto di quelli ad alto indice glicemico, può ridurre la lipogenesi de novo, mentre la limitazione dei grassi saturi e degli zuccheri semplici contribuisce a diminuire l’accumulo di trigliceridi nel fegato.
L’integrazione con acidi grassi omega-3, quando indicata, può favorire l’ossidazione lipidica e ridurre la sintesi epatica di trigliceridi. Gli alimenti ricchi di polifenoli, come olio extravergine di oliva, frutti di bosco, cacao amaro, tè verde e caffè, esercitano effetti antiossidanti e antinfiammatori che possono limitare la progressione della fibrosi. Le fibre alimentari, attraverso la modulazione del microbiota intestinale e la produzione di acidi grassi a corta catena, migliorano la sensibilità insulinica e riducono l’endotossiemia metabolica.
Dal punto di vista epigenetico, numerosi nutrienti influenzano direttamente i processi di metilazione del DNA e l’espressione dei microRNA. Folati, vitamina B12, colina, betaina e metionina partecipano al metabolismo dei gruppi metilici, mentre polifenoli e altri composti bioattivi possono modulare enzimi coinvolti nelle modificazioni epigenetiche, contribuendo a un ambiente metabolico più favorevole.
La gestione nutrizionale deve quindi essere altamente personalizzata, tenendo conto del grado di steatosi, della funzione tiroidea, della presenza di insulino-resistenza, delle varianti genetiche eventualmente note e dello stile di vita del paziente.
Implicazioni Cliniche e Prospettive Future
Le conoscenze attuali suggeriscono che la valutazione del paziente con MASLD non dovrebbe limitarsi agli indici epatici e metabolici tradizionali, ma includere anche un’attenta analisi della funzione tiroidea. Un TSH persistentemente elevato, anche in presenza di FT3 e FT4 nei limiti di riferimento, può rappresentare un segnale di rischio da interpretare nel contesto clinico complessivo.
L’integrazione tra valutazione endocrinologica, fenotipo metabolico, imaging epatico, biomarcatori di fibrosi e, quando appropriato, dati genetici, apre la strada a un approccio di medicina di precisione. Parallelamente, lo sviluppo di agonisti selettivi del recettore β degli ormoni tiroidei, insieme alla crescente comprensione dei meccanismi epigenetici, lascia intravedere nuove strategie terapeutiche mirate, nelle quali interventi farmacologici e nutrizionali potranno agire in modo sinergico per rallentare o invertire la progressione della malattia.
Le evidenze scientifiche degli ultimi anni hanno ridefinito il ruolo del TSH, che non può più essere considerato soltanto un indicatore della funzione tiroidea, ma anche un mediatore diretto del metabolismo epatico. L’ipotiroidismo, compresa la sua forma subclinica, contribuisce alla lipogenesi, alla disfunzione mitocondriale, allo stress ossidativo e alla progressione della MASLD verso la MASH. La predisposizione genetica e le modificazioni epigenetiche influenzano profondamente la suscettibilità individuale, mentre l’alimentazione e lo stile di vita rappresentano strumenti capaci di modulare tali meccanismi biologici. Una gestione realmente efficace richiede quindi un approccio multidisciplinare, che integri endocrinologia, epatologia, nutrizione clinica e medicina di precisione, con l’obiettivo non solo di trattare la malattia, ma di intervenire precocemente sui processi fisiopatologici che la determinano.
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